Introducción
El síndrome de Marfan (SM) es una alteración hereditaria del tejido conectivo que involucra principalmente los sistemas cardiovascular, ocular y esquelético. Este síndrome es relativamente frecuente, con una prevalencia estimada de 1 cada 3 000 a 5 000 personas, y se debe a una mutación en el gen FBN1, localizado en el cromosoma 15, que codifica una glicoproteína denominada fibrilina-1. No se halla descrita una asociación entre el sitio de la mutación y el fenotipo clínico, con la excepción del SM neonatal, una forma grave de la enfermedad.
Debido, al menos en parte, a las múltiples mutaciones genéticas específicas de cada familia, el diagnóstico de la enfermedad es fundamentalmente clínico y, de acuerdo con los criterios de Ghent, se requiere la participación de 3 sistemas diferentes. Las alteraciones esqueléticas son las más conocidas y constituyen la causa más frecuente de derivación.
El SM es una causa importante de muerte súbita. Las manifestaciones cardiovasculares de este síndrome son múltiples e incluyen dilatación aórtica y sus complicaciones, disección, ruptura e insuficiencia aórtica. Otras manifestaciones cardiovasculares incluyen prolapso de la válvula mitral (PVM) e insuficiencia mitral (IM), arritmias ventriculares y supraventriculares, y deterioro en las funciones sistólica y diastólica. El PVM se presenta en el 88% de los pacientes y la IM asociada en el 48%. La incidencia de dilatación aórtica es superior al 80%. Previamente a la recomendación de cirugía profiláctica temprana, la incidencia de complicación aórtica (disección o ruptura) era superior al 48%, con un 13% adicional de muerte súbita. La incidencia de insuficiencia cardíaca congestiva secundaria a regurgitación o a disfunción miocárdica primaria se da en el 13% de los pacientes. Los factores de riesgo clínico para disección aórtica incluyen el sexo femenino, la dilatación generalizada de toda la aorta ascendente, antecedentes familiares de complicaciones aórticas, tamaño de la raíz aórtica y embarazo.
Tratamiento de las complicaciones aórticas
El tratamiento más efectivo para prevenir la muerte súbita es el reemplazo quirúrgico de la raíz aórtica previo a que se produzca su disección. La farmacoterapia tiene el objetivo de disminuir la progresión de la dilatación y, de este modo, demorar la necesidad de la intervención quirúrgica.
En tanto que los medicamentos usados inicialmente tendían a reducir la fuerza contráctil sobre la pared aórtica debilitada, las estrategias más recientes se dirigen a restaurar la estructura celular normal antes de que aparezcan las manifestaciones clínicas de la enfermedad.
Alteraciones histológicas
Existen trastornos en la capa media y del endotelio en pacientes con SM. Con respecto a la capa media, actualmente se acepta que el término "necrosis quística de la media" no es correcto debido a que no se observan quistes en ésta y la necrosis es un hallazgo raro. En el SM, las conexiones de fibrilina son normales en el nacimiento, pero se pierden gradualmente con el transcurso del tiempo. En asociación con la pérdida de estas conexiones se constatan hallazgos histológicos de apoptosis en las células musculares lisas vasculares (CMLV). Se considera que estas células desempeñan un papel fundamental en la formación del aneurisma.
Se ha observado que la aorta de pacientes con SM tiene un incremento en la expresión de los receptores AT2 de la angiotensina. Su estimulación conduce a la muerte de las CMLV. Se ha comunicado que la angiotensina II produce un aumento en la expresión del factor transformador del crecimiento beta (TGF-beta), que media la respuesta local a la angiotensina II por medio de los efectores conocidos como proteínas Smad. Recientemente se ha informado que el TGF-beta cumple un papel importante en el daño vascular y no vascular en estos pacientes.
Las metaloproteinasas de la matriz (MMP) son un grupo de enzimas proteolíticas que han sido involucradas en la producción de "necrosis quística de la media", con formación de aneurismas, tanto en pacientes con SM o sin él. Se ha hallado una expresión aumentada de MMP en áreas de CMLV en especímenes quirúrgicos provenientes de pacientes con SM. Tanto el TGF-beta como las MMP actúan bajo la influencia de la angiotensina II. La infusión de angiotensina condujo a la formación de aneurisma junto a un incremento de la expresión de las MMP.
Se ha comunicado que el endotelio es funcionalmente anormal en estos pacientes. Si bien no se definió si este trastorno es primario o secundario a la alteración en la capa media. La angiotensina II desempeña un papel importante en la modulación de la función endotelial, tanto desde el punto de vista estructural con inducción de la apoptosis celular, como desde el punto de vista funcional mediante la limitación de la disponibilidad del oxido nítrico (ON).
Alteraciones hemodinámicas
Estos trastornos incluyen el aumento de la rigidez de la pared aórtica y la reducción de su distensibilidad. Estos hallazgos ya se presentan en la niñez y predicen dilatación aórtica significativa. El efecto del envejecimiento sobre el tono vascular parece ser más marcado en estos pacientes, con mayor discrepancia entre pacientes ancianos con SM y sin esta patología. Se comunicó que la magnitud del tono aórtico es un predictor poderoso de disección aórtica, tanto en la población joven como anciana. Se ha recomendado que se investigue la distensibilidad aórtica en forma anual para ayudar a la estratificación de riesgo. El incremento en la rigidez vascular aumenta la onda refleja del pulso desde la periferia, lo que produce mayor estrés sobre la porción proximal de la aorta ascendente. El objetivo del tratamiento es reducir esta rigidez, con lo que disminuiría el riesgo de complicaciones.
Farmacoterapia actual
Betabloqueantes
Si bien se estima que estos fármacos brindan protección contra las complicaciones aórticas como consecuencia de la reducción de la dp/dt, no existe información que apoye este mecanismo propuesto. Resulta interesante destacar que el primer estudio de betabloqueantes en seres humanos concluyó que el propanolol no necesariamente protege contra la disección ni detiene la progresión de la dilatación cuando ya está presente la necrosis quística de la media. Se arribó a esta conclusión debido a que el 20% de los pacientes murieron como consecuencia de la disección a pesar del tratamiento médico. En 1996, Shores y colaboradores publicaron los resultados de un estudio en el cual no encontraron diferencias significativas en los criterios de valoración entre los controles y quienes recibieron propanolol. Sin embargo, el fármaco redujo la frecuencia de dilatación aórtica en un seguimiento a 10 años. Como resultado de este estudio, los betabloqueantes se han convertido en el tratamiento principal en niños y adultos con SM en muchos centros de atención. A la fecha, no existen estudios controlados, prospectivos y a doble ciego de betabloqueantes en pacientes con SM.
En total, 7 estudios investigaron los efectos de estos fármacos sobre las propiedades elásticas de la aorta en pacientes con SM. Los resultados fueron contradictorios: 1 demostró un efecto beneficioso en la distensibilidad, 3 comunicaron un efecto adverso y los otros 3 informaron efectos mixtos, con un subgrupo de pacientes con mejoría hemodinámica y otro subgrupo con efectos hemodinámicos adversos. La falta de adhesión al tratamiento como consecuencia de los efectos adversos puede afectar la medición de la evolución clínica. En vista del concepto actual respecto de las alteraciones histológicas de la aorta, no sería sorprendente que los betabloqueantes no otorguen protección adecuada contra la dilatación y la disección.
La indicación más definida de estas drogas se da en las mujeres durante el embarazo. De los pocos agentes antihipertensivos, tanto el propanolol como el metoprolol se consideran relativamente seguros y sin efectos teratogénicos. El mayor riesgo de disección aórtica en mujeres embarazadas se da durante el tercer trimestre y en los períodos preparto y posparto.
Los betabloqueantes aún desempeñan un papel fundamental en la estabilización médica de los pacientes con disección aórtica aguda. En adultos con disección, la presión sistólica se debe mantener por debajo de 120 mm Hg, y se debe alcanzar durante los primeros 20 minutos, mediante el uso de un betabloqueante (en general, esmolol) y un vasodilatador. Se estima que esta combinación disminuye la tensión de corte, además de controlar la presión.
Bloqueantes cálcicos
Muchos consideran a este grupo farmacológico como tratamiento de segunda línea, luego de los betabloqueantes, para la prevención de las complicaciones aórticas, si bien no se cuenta con datos clínicos que apoyen su utilización en el SM. A pesar de la falta de información que sustente su empleo, algunos bloqueantes cálcicos, como las dihidropiridinas, pueden desempeñar un papel en el tratamiento médico de estos pacientes. Por ejemplo, la amlodipina es un potente vasodilatador capaz de restablecer los niveles de ON tras la depleción producida por la angiotensina II.
Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina
Sus mecanismos de acción son múltiples e incluyen inhibición de la conversión de angiotensina I en angiotensina II, inhibición de la hidrólisis de la kinina, disminución de la expresión del TGF-beta y reducción de la fosforilación de la Smad2. Teóricamente, todos esos efectos deberían beneficiar a los pacientes con SM. Se sabe que esta clase de drogas tienen acción tanto a nivel de la capa media como a nivel endotelial, debido a que la angiotensina II es un determinante principal de la estructura vascular.
La administración de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), pero no de un bloqueante del receptor, produjo efectos favorables a nivel de las CMLV en cultivos de capa media de aorta de pacientes con SM que ya tenían patología aórtica.
Se ha comunicado que en el tejido aórtico existe un predominio de los receptores AT2, lo que crea el interrogante acerca de si un IECA sería más beneficioso que un bloqueante del receptor AT1. Los IECA disminuyen el TGF-beta, lo que desempeña un papel fundamental en la patología vascular y no vascular del SM. A pesar de este razonamiento teórico, los datos clínicos sobre el efecto de estos inhibidores en el crecimiento aórtico de estos pacientes son limitados. Un estudio prospectivo que incluyó 58 participantes comparó los betabloqueantes con los IECA; los pacientes que recibieron IECA tuvieron un índice más bajo de rigidez aórtica que los tratados con betabloqueantes, con menor incidencia de dilatación de la raíz aórtica. Este es el primer estudio de farmacoterapia en pacientes con SM que comunica una tasa de crecimiento aórtica negativa.
Bloqueantes del receptor tipo 1 de la angiotensina II
No se cuenta con estudios clínicos sobre estos fármacos en esta patología; en cambio, existe información nueva de que estas drogas son capaces de prevenir la dilatación aórtica progresiva en un modelo murino de SM.
Recomendaciones de tratamiento
Hasta el presente no se ha dilucidado si los pacientes con SM deben comenzar con tratamiento médico al momento del diagnóstico, aunque no exista patología cardiovascular evidente. Existe información que sugiere que la iniciación de la farmacoterapia produce mayores beneficios clínicos.
Luego del reemplazo de la raíz aórtica, el tratamiento médico debe continuar, dado el riesgo de dilatación y disección de la aorta nativa restante. Se ha comunicado que los betabloqueantes tienen efecto adverso sobre la hemodinamia aórtica luego del reemplazo, lo que sugiere que se debe considerar alguno de los tratamientos alternativos mencionados anteriormente.
Farmacoterapia para complicaciones cardíacas no vasculares
El tratamiento de la insuficiencia mitral secundaria a PVM puede ser beneficioso, fundamentalmente en aquellos pacientes con dilatación o disfunción ventricular. Se ha publicado que los IECA disminuyen la insuficiencia en este grupo de pacientes. No hay información sobre los antagonistas de los receptores de la angiotensina.
Los IECA disminuirían la gravedad de la insuficiencia aórtica y la dilatación ventricular asociada. No se ha estudiado el papel de los antagonistas del receptor. No existe información sobre el tratamiento médico de la insuficiencia aórtica en pacientes con SM. Respecto de las arritmias ventriculares, tanto los IECA como los betabloqueantes han mostrado disminuir la dispersión del QT y de las arritmias ventriculares en pacientes con disfunción ventricular. Otras estrategias a considerar son la amiodarona, el cardiodesfibrilador implantable o las intervenciones quirúrgicas sobre la válvula mitral.
Conclusiones
En resumen, se han producido avances en la farmacoterapia utilizada para evitar o prevenir la morbilidad o mortalidad en pacientes con SM. Los betabloqueantes ya no son la única opción disponible para el tratamiento de estos pacientes. El bloqueo de la angiotensina, ya sea mediante la inhibición de la angiotensina II o a través del bloqueo del receptor, sería una estrategia promisoria.
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