EFECTO DE LA HOMOCISTEÍNA SOBRE LA EXPRESIÓN VASCULAR DEL TIMP-1 Y LA METALOPROTEINASA-2. IMPLICACIONES EN LA ATEROSCLEROSIS .

EFECTO DE LA HOMOCISTEÍNA SOBRE LA EXPRESIÓN VASCULAR DEL TIMP-1 Y LA METALOPROTEINASA-2. IMPLICACIONES EN LA ATEROSCLEROSIS .

Resumen: Datos epidemiológicos recientes han permitido asociar la elevación de los niveles plasmáticos de homocisteína con el incremento del riesgo de aterosclerosis y/o. Se han descrito distintos grados de hiperhomocisteinemia, dependiendo de la concentración plasmática de homocisteína: moderada (15 a 30 uM), intermedia (30 a 100 uM) y severa (mayor de 100 uM), mientras que los niveles normales oscilan entre 5 y 15 uM. Evidencias experimentales sugieren que la hiperhomocisteinemia induce la disfunción endotelial, lo cual facilita la aparición de lesiones seguidas de formación de trombos. Estudios en humanos y modelos animales han permitido establecer su capacidad para alterar las funciones vasomotoras y antitrombóticas del endotelio, al disminuir la capacidad de vasodilatación endotelio-dependiente y de modulación de la activación plaquetar. Aunque aún se desconoce el mecanismo exacto de la disfunción endotelial, algunas evidencias sugieren que la homocisteína ejerce sus efectos a través de la inducción de daño oxidativo. Por otra parte, se ha observado que la homocisteína puede inducir la síntesis de DNA, lo que ha llevado a proponer que el efecto pro-aterosclerótico de la homocisteína se debe a la proliferación de las células de músculo liso. El TIMP-1 es una proteína que desempeña una función clave en la regulación de la acumulación de matriz extracelular, ya que controla la actividad de la mayoría de las metaloproteinasas (MMP's). Las MMP's son una batería de enzimas capaces de degradar todos los componentes de la matriz extracelular. En este estudio, proponemos que los niveles anormalmente elevados de homocisteína puden afectar significativamente a la pared vascular y al desarrollo de la lesión aterosclerótica, a través de cambios en la matriz extracelular derivados de la inducción específica de la expresión de TIMP-1 y colágeno en las células de músculo liso vascular y posibles modificaciones de la expresión génica de las metaloproteinasas. Los objetivos planteados fueron la caracterización de la modulación en la expresión de la MMP-2 y del TIMP-1 por homocisteína in vitro, en cultivos de células de músculo liso vascular, e in vivo, en un modelo murino de hiperhomocisteinemia aguda; la caracterización del mecanismo de acción de la homocisteína en las células de músculo liso; y el estudio del efecto de los antioxidantes (vitaminas C y E) sobre la modulación de la expresión de TIMP-1 por homocisteína in vitro e in vivo.