MECANISMOS DE LA VÍA DE LA CICLOOXIGENASA 2 EN LA ATEROSCLEROSIS EXPERIMENTAL Y HUMANA. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN Y MODULACIÓN TERAPEÚTICA .

MECANISMOS DE LA VÍA DE LA CICLOOXIGENASA 2 EN LA ATEROSCLEROSIS EXPERIMENTAL Y HUMANA. MECANISMOS DE ACTIVACIÓN Y MODULACIÓN TERAPEÚTICA .

Resumen: La aterosclerosis es un proceso de origen multifactorial en el que se identifica una lesión típica denominada placa de ateroma, constituida por un depósito lipídico recubierto de tejido conectivo y distintos tipos celulares. La progresión de la placa está caracterizada por un incremento de las células infiltrantes en el interior de la zona dañada de la pared arterial y puede formarse un trombo que desencadena un síndrome coronario agudo. Los inhibidores de la HMG-CoA reductasa ha demostrado ser beneficioso en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tanto en prevención primaria como secundaria. El factor nuclear-kB (NF-kB) regula la expresión de una gran parte de las moléculas que están implicadas en el proceso inflamatorio de la pared vascular. La ciclooxigenasa-2 (COX-2) y la prostaglandina E sintasa (mPGES) están implicados en este proceso y son los responsables de la producción de prostaglandina E2 (PGE2), contribuyendo a la desestabilización de la placa a través de la producción de metaloproteasas (MMPs). En esta tesis hemos observado que la expresión de COX-2, mPGES y de los receptores de PGE2 (EPs) está incrementada en la región vulnerable de las placas de pacietnes con estenosis carotídea. Además existe un aumento de COX-2, mPGES, EP-3 y EP-4 en las células mononucleares circulantes y de PGE2 en el plasma de estos pacientes. A continuación comprobamos que el tratamiento intensivo con un inhibidor de HMG-CoA reductasa redujo estos parámetros, disminuyendo la inflamación y aumentando la estabilidad de la placa ateromatosa. Este efecto en la inhibición de la vía COX-2/mPGES por el tratamiento con los inhibidores de la HMG-CoA reductadasa se debe, al menos en parte, a la inhibición del NF-kB, en el que pudieran estar implicados los intermediarios isoprenoides de la ruta del colesterol. En THP-1, observamos que la expresión de MMP-9 inducida por citoquinas proinflamatorias es dependiente de PGE2 a través de los receptores EP-1/-3 y -4 y como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa o de NF-kB modulan su expresión. En este sentido, el tratamiento con inhibidores de la HMG-CoA reductasa o de Nf.kB podrían disminuir la inflamación de pacientes con aterosclerosis y así aumentar la estabilidad de la placa y al reducción de eventos cardiovasculares.